Петерис Апинис: "Современное лечение диабета может быть неполным"
Известный латвийский врач Петерис Апинис рассказал Otkrito.lv о последних научных открытиях и о том, как они радикально меняют наше представление о диабете, когнитивных способностях и деменции.
Человек – это одно целое
Много лет назад в праздник Лиго я писал о вреде чрезмерного употребления алкоголя, ошибках в питании и первой помощи при ожогах. В настоящее время на латвийских интернет-порталах эти темы поднимаются как журналистами, так и врачами. Но можно посвятить праздник Лиго и период после него более серьезным аспектам медицины. Правда, это требует больше усилий – как от меня, когда я пишу, так и от вас, дорогие Яновы дети, когда вы читаете.
Медицина становится прекрасной в тот момент, когда ты понимаешь, что человек – это одно целое, и здоровье или болезнь касаются всего организма. Нередко кардиологи и нефрологи признают, что они врачи одной специальности, поскольку сердце и почки очень, очень связаны между собой, а заболевания патогенетически схожи.
Очень похожа ситуация с эндокринологами – леча диабет, они лечат почки и сердце. Все эти специалисты используют одни и те же объяснения и рекомендации, и в последнее время все реже говорят и обсуждают инсулин, холестерин, а все чаще – цитокины и интерлейкины. Еще хуже – о цитокиновой буре во время пандемии Covid–19 заговорили даже Кришьянис Кариньш и Даниэлс Павлютс, чьи знания в любой области имеют неограниченные возможности для роста.
На самом деле я хотел рассказать о диабете, цитокинах, когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Просто в последнее время несколько выдающихся исследований (правда, на мышах, а не на людях) доказали, что цитокин IL-10 является главным виновником повреждений кровеносных сосудов в головном мозге и когнитивных функций, вызванных диабетом.
Можно сделать вывод, что одной из самых больших угроз диабета является значительно повышенный риск развития других хронических заболеваний, таких как деменция. Пациенты с диабетом 1 и 2 типа имеют значительно более высокий риск когнитивных нарушений. Некоторые авторы называют болезнь Альцгеймера диабетом 3 типа.
Диабет вызывает сосудистые осложнения в сердце, почках и глазах, об этом много говорят и пишут; значительно меньше пишут и говорят о влиянии диабета на микрососудистую сеть головного мозга, несмотря на ее важную роль в когнитивных функциях.
Большая зависимость мозга от непрерывного поступления кислорода и питательных веществ делает его особенно чувствительным к нарушениям кровообращения; у пациентов с болезнью Альцгеймера мелкие капилляры в мозге чаще и дольше страдают от нарушений кровообращения.
Цитокины и интерлейкины
Это тема, которую мне не преподавали во время учебы. Я подозреваю, что о цитокинах и интерлейкинах не рассказывают учителя биологии. Это одна из самых сложных тем, которую я постарался изложить как можно проще. И все же – для понимания этой статьи желательно иметь определенные предварительные знания. Всем, кто дочитает эту статью до конца и поймет ее, я выражаю признательность хотя бы за то, что в ближайшее время вам не грозит деменция.
Цитокины — это термин, обозначающий группу сигнальных молекул, которые производятся иммунными и другими клетками для взаимодействия между собой. Они регулируют воспалительные процессы, иммунный ответ и функции других клеток. Интерлейкины — это один из видов подгруппы этой большой семьи цитокинов. Таким образом, все интерлейкины являются цитокинами, но не все цитокины являются интерлейкинами. Цитокины также включают факторы некроза опухолей, интерфероны, факторы роста и другие сигнальные молекулы.
Под интерлейкинами мы в основном понимаем очень специфический тип цитокинов, названный так потому, что первоначально было обнаружено, что они действуют между лейкоцитами. На самом деле интерлейкины влияют на многие другие (если не все) клетки.
В последнее время наблюдается большой интерес и часто противоречивые исследования интерлейкинов. Это связано с тем, что интерлейкины являются чрезвычайно сложными и многогранными молекулами, которые играют центральную роль (по крайней мере, так мы думаем сегодня) в регуляции иммунной системы, и понимание о них продолжает развиваться.
Интерлейкины разнообразны и сложны. Было обнаружено более 40 различных интерлейкинов (от IL-1 до IL-38+). Каждый из них имеет свои специфические рецепторы, расположенные на различных типах клеток. Один и тот же интерлейкин может воздействовать на разные клетки и вызывать разные (даже противоположные) реакции в зависимости от типа клеток, присутствия и концентрации других цитокинов. Например, IL-6 (и, как я напишу позже, IL-10) может иметь как проинфлaммaторные, так и противовоспалительное действие. Чтобы еще больше усложнить понимание интерлейкинов, в настоящее время известно, что различные интерлейкины выполняют схожие функции, обеспечивая дублирование в иммунной системе, интерлейкины редко действуют изолированно; они образуют сложные сети и каскады, в которых активация одного интерлейкина может влиять на производство и функции многих других. Это невероятно затрудняет исследователям изучение специфической роли каждого интерлейкина.
Поскольку интерлейкины являются молекулами коммуникации иммунной системы, они участвуют практически во всех заболеваниях, в которых задействована иммунная реакция (на мой взгляд, в той или иной степени иммунная система участвует как в поддержании здоровья, так и в развитии любого заболевания). Для ясности приведу несколько примеров. IL-1, IL-6, IL-17, IL-23 участвуют в патогенезе таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, рассеянный склероз. Интерлейкины IL-2, IL-10, IL-12 могут как стимулировать, так и подавлять рост опухолей, что в значительной степени определяется типом онкологического заболевания. Интерлейкины IL-4, IL-5, IL-13 определяют течение аллергии и астмы. Интерлейкины IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухолей TNF-α влияют на течение болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.
Как исследуют интерлейкины? Современные технологии позволяют одновременно измерять уровень большого количества интерлейкинов и анализировать экспрессию генов в одной клетке, достигая очень высокой степени детализации. Все больше открываются генные вариации, которые влияют на выработку интерлейкинов или функцию рецепторов, объясняя, почему у разных людей заболевания протекают по-разному. Разработанные биологические препараты, направленные на конкретные интерлейкины (например, блокаторы IL-6, IL-17, IL-23), дали отличные результаты в лечении многих аутоиммунных заболеваний.
Противоречивые создания
Исследования интерлейкинов дают весьма противоречивые результаты. Если один ученый доказывает, что один из интерлейкинов усиливает аллергическую реакцию, то через мгновение другой ученый получает доказательства того, что он ее ослабляет. Или – Нобелевскую премию получает открытие, что один из интерлейкинов вызывает воспаление, но через некоторое время в других условиях, на другой доказательной базе оказывается, что этот интерлейкин уменьшает воспаление. Результаты исследований могут различаться в зависимости от используемой модели, поскольку ученые работают как с клеточными культурами, так и с животными моделями, а также с образцами тканей человека. Ученые в разных странах мира и в разных исследовательских институтах используют разные дизайны исследований. Критерии отбора пациентов, стадия заболевания, протоколы лечения и методы измерения могут различаться, что может привести к противоречивым результатам. Генетика, образ жизни и микробиом могут влиять на выработку интерлейкинов и реакцию на них, вызывая разные ответы.
Следует отметить, что наш кишечный микробиом непосредственно участвует в выработке интерлейкинов и других цитокинов. Таким образом, кишечные бактерии с помощью цитокинов могут влиять на течение заболевания, настроение или когнитивные функции человека.
В конечном итоге, роль интерлейкинов может различаться в физиологических условиях, а именно у здорового человека и в патологических условиях, когда человек болен, причем болезнь может протекать в разных стадиях. Все эти тенденции в совокупности способствуют огромному количеству исследований, посвященных именно цитокинам, которые зачастую являются новаторскими, но очень часто – кажутся противоречивыми. Это одна из самых активных областей науки в мире, которая постоянно развивается, и каждое новое исследование добавляет кусочек в сложный пазл интерлейкинов. Я расскажу об одном из таких кусочков пазла.
Есть ли связь между диабетом и болезнью Альцгеймера с вызванными диабетом осложнениями кровеносных сосудов в головном мозге?
Исследователи начали с простого вопроса: есть ли у мышей с диабетом в головном мозге больше микроскопических закупорки кровеносных сосудов, чем у мышей с нормальной функции поджелудочной железы? В этом исследовании диабет у мышей вызывали стрептозотоцином, который разрушает инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы.
Оказалось, что закупорки капилляров головного мозга происходят постоянно в разных местах, но большое количество коллатералей позволяет не замечать их. И все же у мышей с диабетом закупорки капилляров головного мозга были в 2–4 раза чаще, в любой момент блокируя 1,82–3,64 % капилляров, по сравнению с мышами контрольной группы, у которых закупоривалось 0,47–0,93 % капилляров. Таким образом, у мышей с диабетом в мозг поступало меньше крови, чем у здоровых мышей из контрольной группы. Большая часть закупорок состояла из красных кровяных телец, и обычно закупоривались вены среднего размера, тогда как у мышей с диабетом закупорки часто вызывали также эритроциты.
При лечении диабетических мышей инсулином, нормализуя уровень сахара в крови, у больных мышей показатели обструкции оставались повышенными. Был сделан вывод, что высокий уровень сахара в крови не может полностью объяснить проблемы с кровеносными сосудами у мышей с диабетом — был еще какой-то другой фактор.
Тогда был применен системный подход: у диабетических мышей был проверен сыворотка крови на наличие 29 различных цитокинов в поисках возможных причин сосудистой дисфункции. Оказалось, что только одна молекула — интерлейкин-10 (IL -10) — у мышей с диабетом оставалась на постоянно высоком уровне. Здесь следует добавить, что IL-10 хорошо известен как противовоспалительный медиатор, который обычно защищает от повреждения тканей при инфекционных заболеваниях или инсульте. Однако IL-10 является плейотропным цитокином, он может иметь несколько эффектов в зависимости от биологического контекста, потенциально действуя как защита в одной ситуации и нанося вред в другой. Ученые с помощью различных методов доказали, что повышенный уровень IL-10 способствует развитию проблем с кровеносными сосудами, а не защищает от них.
Конечно, выявление виновника как бы сразу позволяет открыть шампанское, чтобы потом попытаться выяснить, можно ли использовать этот механизм в терапевтических целях для уменьшения закупорки кровеносных сосудов и улучшения когнитивных функций.
Исследователи использовали иммунотерапевтический подход, применяя антитела для блокирования рецепторов IL-10, тем самым блокируя действие IL-10. Это лечение уменьшило закупорку капилляров на 63%, расширило диаметр капилляров на 25% вблизи артериол, потенциально помогая устранить существующие закупорки и предотвратить образование новых. Эти результаты показывают, что блокирование IL-10 может быть жизнеспособной стратегией лечения для уменьшения нарушений кровотока в мозге, пораженном диабетом.
Было обнаружено, что эти улучшения кровеносных сосудов также улучшают когнитивные функции у мышей с диабетом (да, у мышей улучшились результаты при выполнении задач на обучение и память!).
Мыши – не люди
Прежде чем слишком воодушевляться этими открытиями, важно повторить, что эти тесты были лишь первым шагом. Между доклиническими исследованиями и жизнеспособными методами лечения людей всегда существуют значительные препятствия. Эта работа была проведена на мышах, которые не полностью отражают диабет и микрососудистую систему мозга человека. У этих диабетических мышей бета-клетки поджелудочной железы были разрушены стрептозотоцином, поэтому вряд ли результаты могут быть непосредственно отнесены к естественному диабету 1-го или 2-го типа у человека. Кроме того, для оценки закупорки кровеносных сосудов в исследовании использовались инъецированные микросферы, которые являются полезным исследовательским инструментом, но вряд ли отражают реальное поведение кровеносных клеток в мозге человека, пораженном диабетом.
Но вернемся к IL-10. Обеспокоенность вызывает сама безопасность блокирования IL-10 для людей. IL-10 играет важную роль в регуляции иммунной системы всего организма — он также служит защитой от чрезмерного воспаления и аутоиммунных реакций. Системная блокировка этой молекулы может сделать пациентов восприимчивыми к инфекциям или воспалительным состояниям. Испытуемые мыши в лабораторных условиях в значительной степени защищены от патогенов, поэтому то, что безопасно для кратковременного применения у мышей в контролируемой лабораторной среде, может быть неприемлемо для длительного применения у людей.
Тем не менее, исследователи смогли доказать, что блокирование IL-10 эффективно уменьшало закупорку кровеносных сосудов и улучшало когнитивные функции, что дает дополнительные надежды на возможный перенос в терапию человека. Во-первых, в этом исследовании лечение проводилось с помощью антител, а не генетических манипуляций, и, во-вторых, антитело вводилось внутривенно, не требовалось специальное введение в мозг или спинномозговую жидкость для достижения эффекта.
Нужны новые подходы
Итак, 2025 год принес нам доказательства того, что осложнения 1-го типа диабета в головном мозге могут быть связаны с противовоспалительной иммунной молекулой, вызывающей микроскопические транспортные пробки. Современное лечение диабета, направленное в основном на контроль уровня сахара в крови, может быть неполным с точки зрения физиологии мозга и, как следствие, когнитивных функций мозга.
Что вы можете запомнить из этой статьи? Во-первых, иммунная система имеет чрезвычайно сложную природу при хронических заболеваниях — одни и те же иммунные сигналы в одном контексте могут быть защитными, а в другом — вредными. Важная роль IL-10 в иммунной системе делает его системную блокировку потенциально рискованной, однако это исследование позволяет искать новые терапевтические подходы, дополняющие существующее лечение диабета. В настоящее время принципы лечения диабета остаются неизменными, но эта работа раскрывает потенциально важную связь между диабетом и ухудшением когнитивных функций, а также открывает интересные возможности для будущего.
